難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome,RNS）是指對(duì)激素抵抗、依賴和經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征病例。這部分患者運(yùn)用常規(guī)激素誘導(dǎo)治療無效，常需配合使用細(xì)胞毒藥物來增強(qiáng)療效，或改用其他免疫抑制劑治療才能取得一定的療效。
?一、診斷要點(diǎn)
在確診為腎病綜合征的基礎(chǔ)上，具備下列任何一項(xiàng)，即可診斷為難治性腎病綜合征（RNS）。
（一）經(jīng)常復(fù)發(fā)型：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療程激素治療臨床控制后，半年內(nèi)又復(fù)發(fā)者；
（二）激素抵抗型：激素常規(guī)治療6~8周無明顯療效者；
（三）激素依賴型：在激素減量過程中或激素停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)者；
二、病理類型
（一）少數(shù)微小病變腎病（MCD）；
（二）局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）；
（三）膜性腎病（MN）；
?（四）系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN），包括重癥IgA腎病和非IgA系膜增生性腎小球腎炎；
?（五）系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎（MCGN），又稱膜增生性腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)包括：Ⅰ型：伴有內(nèi)皮下成極為、沉積物；Ⅱ型（致密物沉積病）：伴有腎小球基膜、腎小球囊基膜和腎小管基膜的膜內(nèi)致密物沉積；Ⅲ型：伴有上皮下和內(nèi)皮下的沉積物，腎小球基膜呈網(wǎng)狀。
難治性腎病綜合征的發(fā)生率與病理類型有關(guān)，微小病變性腎病中約占7%；局灶性節(jié)段性腎小球硬化中約占70%；膜性腎病中幾乎占98%。病理損害程度越重，難治性的發(fā)生率越高，對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性越差。系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎中約占50%；系膜增生性腎小球腎炎中約占40%；
三、治療
糖皮質(zhì)激素是臨床治療腎病綜合征患者最常使用、也是最有效的藥物。然而難治性腎病綜合征患者已對(duì)常規(guī)激素治療無效，因而常需聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒藥物增強(qiáng)療效，或改用其他免疫抑制劑治療,才能取得一定的療效。
（一）糖皮質(zhì)激素：首始劑量（成人1mg·㎏-1·d-1，兒童60mg/m2·d-1）用藥8周后開始減量，成人每周遞減潑尼松5mg，當(dāng)減量至小劑量（成人0.5mg·㎏-1·d-1，兒童1mg·㎏-1·d-1）時(shí)，將2日量合并隔日清晨頓服，連服6個(gè)月。然后每2周遞減原減量的10%，當(dāng)減至0.4mg/kg隔日頓服時(shí)，持續(xù)服用8個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，然后每月遞減2.5mg，直至停藥。
甲基強(qiáng)地松龍沖擊療法：適用于急進(jìn)性腎炎、狼瘡性腎炎以及腎臟病理改變有新月體形成、血管炎性病變者，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮激素抗炎的最大效應(yīng)。另一方面，大劑量激素的免疫抑制作用及利尿效應(yīng)也較常規(guī)激素更為明顯。因而它可用來治療對(duì)常規(guī)激素治療無效的難治性腎病綜合征，可使部分患者腎病得到緩解。甲基強(qiáng)地松龍沖擊治療難治性腎病綜合征的治療方案是：第1、3、5個(gè)月月初應(yīng)用甲基強(qiáng)地松龍0.5~1.0g，靜脈沖擊療法，連續(xù)用藥3天，然后以小劑量強(qiáng)地松，每日0.4mg/kg口服，持續(xù)27天；而第2、4、6個(gè)月則停服激素，改服苯丁酸氮芥每日0.4mg/kg，整個(gè)療程為6個(gè)月。
（二）細(xì)胞毒藥物
1、環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX是臨床最常使用的烷化劑類細(xì)胞毒藥物，它能增加激素治療難治性腎病綜合征的緩解率，并使部分常規(guī)激素治療無效的難治性腎病綜合征得到緩解或好轉(zhuǎn)。成人使用劑量為每日100~200mg，分次口服或隔日靜脈注射，兒童劑量為每日口服2~4mg/kg或每日75mg/m2，累積劑量6~8g。最大成人連續(xù)使用累積劑量為12 g。作者常采用常規(guī)激素聯(lián)合CTX每次8~12mg/kg+NS100ml中靜脈滴注，連續(xù)2天，每2周1次，病情好轉(zhuǎn)后，每月1次，累積量150mg/kg。對(duì)治療難治性腎病綜合征，有較好的療效。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝損害和性腺抑制。
2、苯丁酸氮芥：本藥是與環(huán)磷酰胺藥理作用相似的烷化劑，臨床證實(shí)該藥可減少腎病綜合征的復(fù)發(fā)，并可提高腎病綜合征的緩解率。由于該藥對(duì)生殖系統(tǒng)的蓄積毒性作用小于環(huán)磷酰胺，因而臨床上兒童患者使用較多，常用劑量為每日0.1~0.2mg/kg，持續(xù)治療6~12周。
3、霉酚酸脂（MMF）：亦稱驍悉，它的藥理作用與硫唑嘌呤相似，但具有高度的選擇性，因而對(duì)骨髓抑制及肝細(xì)胞損傷等副作用少。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)難治性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者有肯定療效。對(duì)膜性腎病、局灶階段腎小球硬化癥亦有一定效果，有待進(jìn)一步觀察。MMF誘導(dǎo)劑量為1.5~2g/d，分2次口服，持續(xù)治療3個(gè)月后，減量至0.5g/d時(shí)，維持治療6~12個(gè)月。由于MMF費(fèi)用昂貴，限制了它的臨床使用。???????????????????????????????????????????????? ?????（三）環(huán)孢霉素A（CsA）：CsA可用于治療激素抵抗和環(huán)磷酰胺治療無效的難治性腎病綜合征患者，使腎病綜合征達(dá)到完全緩解，但CsA具有一定的腎、肝毒副作用，與激素治療腎病綜合征一樣，停藥后仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)復(fù)發(fā)，加之費(fèi)用昂貴，因而臨床上不作為首選藥物。用法是：兒童起始劑量為100~150mg/ m2·d，成人為3~5mg/kg·d，分2次口服，使血清谷濃度維持在100~200mg/L。如病情緩解，尿檢蛋白轉(zhuǎn)陰性，可在治療6~12周后逐漸減量，每月減量25%，至最小劑量2mg/kg·d，維持治療2年以上。長(zhǎng)期使用有肝毒性，并可引起高血壓、高尿酸血癥、牙齦增生及多毛癥。
（四）雷公藤多甙（TW）：雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用，而無激素的副作用。使用雷公藤多甙治療原發(fā)性腎病綜合征國(guó)內(nèi)已有大量報(bào)道，可使病情得到緩解。近年報(bào)道，使用雙倍劑量的雷公藤多甙片，治療難治性腎病綜合征取得了良好效果。用法是：兒童每日1mg/ kg，維持治療3個(gè)月以上；成人為每日1~2mg/kg，維持治療4~8周，以后改為每日1mg/ kg，維持治療6~12個(gè)月。在雙倍劑量雷公藤治療期間，應(yīng)注意肝功能和白細(xì)胞的檢測(cè)。
（五）中醫(yī)藥治療：為減輕激素和細(xì)胞毒藥物的毒副作用，鞏固療效，配合中醫(yī)藥治療的經(jīng)驗(yàn)已有大量報(bào)道。作者采取中西藥有機(jī)結(jié)合分階段治療的方案，即：第一階段是大劑量激素首始治療階段，病人服用大劑量激素后，常出現(xiàn)陰虛火旺的癥候，如興奮失眠、怕熱多汗、滿月臉、手足心熱、口干咽燥、 血壓升高、舌紅少津、脈數(shù)等，此階段應(yīng)配合中醫(yī)滋陰降火法治療，如養(yǎng)陰健腎湯（作者經(jīng)驗(yàn)方）加減治療，既能拮抗外源性激素的反饋抑制作用，減輕激素的副作用，又能提高病人對(duì)激素的敏感性。第二階段是激素減量階段，病人常由陰虛轉(zhuǎn)變?yōu)闅怅巸商撟C，表現(xiàn)出疲乏無力、腰酸腿軟、頭暈耳鳴、手足心熱、口干咽燥、舌淡苔薄，脈細(xì)微數(shù)等，此時(shí)需配合應(yīng)用益氣養(yǎng)陰法治療，如益氣健腎湯（作者經(jīng)驗(yàn)方）加減治療，既可防止激素撤減綜合征，又可防止復(fù)發(fā)。第三階段是激素維持治療階段，此階段激素已接近人體生理劑量，患者逐漸出現(xiàn)脾腎氣（陽）虛癥候，如疲乏無力、腰酸腿軟、食欲欠佳、少氣懶言、怕冷甚至畏寒肢冷，舌苔白、脈沉細(xì)等，應(yīng)配合采用補(bǔ)腎健脾的中藥治療，如補(bǔ)陽健腎湯（作者經(jīng)驗(yàn)方）加減治療，可鞏固療效，以防復(fù)發(fā)。在三個(gè)治療階段中均加入活血化瘀藥物，對(duì)提高療效大有好處。具體方法詳見《原發(fā)性腎病綜合征》一節(jié)。
（六）其他治療
?1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或受體拮抗劑（ARB）：從理論上來說ACEI或ARB同樣能減少腎病綜合征患者的蛋白尿，不管這些患者是否合并高血壓。在腎功能正常者常可選用組織親和性較好的ACEI，而在腎功能減退者可選用雙通道的ACEI。ACEI聯(lián)合ARB的降蛋白尿作用較單獨(dú)使用更明顯。
2、調(diào)脂藥物：若單純血漿膽固醇高，可用洛伐他丁（美降脂）20~80mg，晚餐時(shí)1次服；或幸伐他丁（舒降脂）10~20mg，晚餐時(shí)1次服。若單純甘油三脂升高，可用氯貝丁脂（安妥明）0.25~0.5g，1日3次，餐后服；或利貝特（降脂新）25mg，1日3次，餐后服。
3、抗凝治療：血漿白蛋白低于20g/L時(shí)，靜脈血栓發(fā)生機(jī)率增高，可使用肝素或低分子肝素抗凝。一方面可以降低血漿黏度和紅細(xì)胞變性，改善高凝傾向和腎小球血液流變學(xué)異常，另一方面可增加腎臟GBM的陰電荷屏障，減少尿蛋白的漏出。普通肝素用法：100mg（12500U）溶于5%葡萄糖500ml中持續(xù)靜脈滴注6~8個(gè)小時(shí)，或患者的凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)兩倍，每日1次，2周為1療程。低分子肝素0.4ml，皮下注射，每日1~2次，2~4周為1療程，以后根據(jù)病情還可重復(fù)使用。
四、臨證經(jīng)驗(yàn)
（一）對(duì)于難治性腎病綜合征，及早作腎穿，明確病理診斷，非常重要，根據(jù)患者不同病理改變，采用不同的治療方案，則會(huì)提高療效。
（二）難治性腎病綜合征采用激素治療的療程明顯延長(zhǎng)，為防止激素對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的反饋抑制作用，我除采用清晨頓服激素外，并從小劑量階段起便采用將兩日劑量合并為隔日頓服的方法。
（三）有些腎病綜合征患者本來對(duì)激素敏感，但由于合并感染、高凝血癥和血栓栓塞形成或由于種種原因?qū)е履I小管-間質(zhì)損害者，往往變得對(duì)激素不敏感，這就一定要尋找原因，采取相應(yīng)的治療措施，如抗感染、抗凝等治療，往往會(huì)提高臨床療效。
（四）作者對(duì)符合難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的106例患者，隨機(jī)分為單純西藥對(duì)照組（激素+CTX）和西藥+中藥分階段治療的治療組，療程24個(gè)月，停藥后隨訪1年，結(jié)果：治療組和對(duì)照組的總緩解率分別為94.64%和64.0%，提示激素+CTX+中藥分階段治療，不僅能提高近期療效，而且能提高遠(yuǎn)期緩解率，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)和減輕激素、細(xì)胞毒藥物的副作用也有良好的效果。說明，中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征較單純西藥治療效果明顯為好。[中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志2000.1（1）：28]。
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